ΕΙΔΗΣΕΙΣ

Ο καθηγητής ογκολογίας Γ. Κούκος στήνει την πιο ολοκληρωμένη αντικαρκινική «Αγορά» της Ευρώπης

Θα λέγεται «Κέντρο Καρκίνου Αγορά» (Agora Cancer Centre), θα βρίσκεται στη Λωζάνη και θα είναι έτοιμο το 2018. Γιατί όμως θα ονομάζεται έτσι ένα υπερσύγχρονο αντικαρκινικό κέντρο με θέα τη μαγευτική λίμνη της Γενεύης; Επειδή ένας Έλληνας γιατρός και ερευνητής είναι επικεφαλής του φιλόδοξου εγχειρήματος να δημιουργηθεί εκεί το πιο ολοκληρωμένο αντικαρκινικό κέντρο της Ευρώπης, το οποίο θα διαπνέεται από το δυναμικό πνεύμα της αρχαιοελληνικής αγοράς.

Ο καθηγητής ογκολογίας Γ. Κούκος στήνει την πιο ολοκληρωμένη αντικαρκινική «Αγορά» της Ευρώπης

Ένας «ναός» έρευνας και θεραπείας, όπου απέναντι στον τρομερό εχθρό, τον καρκίνο, θα αντιπαραταχθεί μια «ανοιχτή» κουλτούρα καινοτομίας και συνεχούς επικοινωνίας ανάμεσα στο ερευνητικό εργαστήριο και στην κλινική, καθώς επίσης ανάμεσα στις πιο διαφορετικές επιστημονικές ειδικότητες, έτσι ώστε η πιο σύγχρονη ανακάλυψη να «μεταφράζεται» άμεσα σε νέα πειραματική θεραπεία.

«Ονομάσθηκε έτσι ως ευθεία αναφορά στην αγορά της αρχαίας Ελλάδας, καθώς θέλουμε να φέρουμε κοντά και να μεγιστοποιήσουμε την επικοινωνία και την αλληλεπίδραση ανάμεσα σε ερευνητές, γιατρούς και μηχανικούς. Στόχος μας είναι να ενισχύσουμε τις ευκαιρίες για καινοτόμες ανακαλύψεις, οι οποίες θα μπορούν να ‘μεταφρασθούν’ άμεσα σε καλή κλινική πρακτική» δηλώνει σε συνέντευξή του στο Αθηναϊκό και Μακεδονικό Πρακτορείο Ειδήσεων (ΑΠΕ-ΜΠΕ) ο ογκολόγος Γιώργος Κούκος, καθηγητής του Πανεπιστημίου της Λωζάνης και διευθυντής του Ελβετικού Κέντρου Καρκίνου.

«Το Κέντρο μας θα εξειδικεύεται στην παροχή εξατομικευμένων ανοσοθεραπειών, με τη δημιουργία της μεγαλύτερης κλινικής του είδους της στην Ευρώπη» αναφέρει. «Αυτή η ιδέα ενός περιεκτικού αντικαρκινικού κέντρου, με ένα πραγματικό πρόγραμμα ‘μεταφραστικής’ διεπιστημονικής έρευνας, σε συνδυασμό με τις κλινικές υπηρεσίες, είναι νέα στην ευρωπαϊκή αντικαρκινική σκηνή. Ελπίζουμε ότι θα αποτελέσει μοντέλο και για άλλες χώρες της Ευρώπης». Επισημαίνει ότι το Κέντρο θα είναι ανοιχτό σε ερευνητές και ασθενείς από την Ελλάδα και άλλες χώρες.

Ο Γ. Κούκος γεννήθηκε το 1961 στην Αθήνα, αλλά, έχοντας μεγάλη αγάπη στην Ιταλία, σπούδασε ιατρική στο Πανεπιστήμιο της Μοντένα, όπου πήρε το διδακτορικό του. Το 1991 πήγε στις ΗΠΑ, όπου ειδικεύθηκε στη γυναικολογική ογκολογία στην Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου της Πενσιλβάνια. Εκεί παρέμεινε συνολικά 22 χρόνια και στην πορεία έγινε καθηγητής και διευθυντής του Κέντρου Ερευνών στον Καρκίνο των Ωοθηκών και του Κέντρου Γυναικολογικού Καρκίνου, αποκτώντας μεγάλη εμπειρία ως γιατρός, ερευνητής και διευθυντικό στέλεχος. Έκανε πάνω από 200 επιστημονικές δημοσιεύσεις (μερικές με μεγάλη διεθνή απήχηση), τιμήθηκε με πολλά βραβεία και αναγνωρίσθηκε ως ένας από τους κορυφαίους γιατρούς κατά του καρκίνου στις ΗΠΑ.

Η επιτυχία του αυτή –και κυρίως η αποδεδειγμένη ικανότητά του να μεταφέρει γρήγορα στην κλινική τις εργαστηριακές ανακαλύψεις– ήταν το «εισιτήριο» για την επιστροφή του στη γηραιά ήπειρο. Έτσι, το 2012 μετακινήθηκε στη Ελβετία, όπου επιλέχθηκε μεταξύ άλλων υποψηφίων για να ηγηθεί ενός νέου παγκόσμιας κλάσης αντικαρκινικού κέντρου στη Λωζάνη.

Σήμερα είναι καθηγητής στο Πανεπιστήμιο της πόλης (UNIL), διευθυντής του Τμήματος Ογκολογίας του Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου (CHUV), διευθυντής του Ελβετικού Κέντρου Καρκίνου και διευθυντής του αντικαρκινικού Κέντρου Ερευνών Ludwig της Λωζάνης, αποτελώντας τον άνθρωπο-κλειδί για την αντικαρκινική «σκηνή» της Ελβετίας.

Ο Κούκος θεωρείται από τους κορυφαίους ερευνητές στον κόσμο στην ανοσο-ογκολογία και ανοσοθεραπεία. Ήταν μάλιστα ο πρώτος παγκοσμίως που ανέπτυξε ένα πρωτοποριακό «εξατομικευμένο» εμβόλιο για τον καρκίνο των ωοθηκών με βάση δενδριτικά κύτταρα. Στο πλαίσιο αυτό, είναι, μεταξύ άλλων, συντονιστής της διεθνούς πρωτοβουλίας «Πρόγραμμα Ανθρωπίνων Εμβολίων» (Human Vaccines Project), που περιλαμβάνει δεκάδες κορυφαίους ανοσολόγους και άλλους επιστήμονες από όλο τον κόσμο, οι οποίοι, σε σχετική πρόσφατη δημοσίευσή τους στο περιοδικό Science, ζητούν να υπάρξει μια συντονισμένη παγκόσμια προσπάθεια για την επιτάχυνση των αντικαρκινικών και άλλων εμβολίων.

Όπως αναφέρει στη συνέντευξή του, είναι αισιόδοξος ότι τα επόμενα χρόνια τα εμβόλια και οι άλλες ανοσοθεραπείες, μαζί με τις λοιπές αντικαρκινικές θεραπείες, θα αυξήσουν σημαντικά τα ποσοστά θεραπείας του καρκίνου, προσφέροντας νέες, πιο εξατομικιμευμένες επιλογές για τον κάθε ασθενή.

Ακολουθεί η συνέντευξη:

ΕΡ: Διατηρείτε σχέσεις με την Ελλάδα μετά από τόσα χρόνια στο εξωτερικό;

ΑΠ: Επιστρέφω στην Αθήνα, όπου γεννήθηκα, περίπου μία φορά τον χρόνο για να επισκεφθώ την οικογένειά μου και φίλους. Αν και άφησα νωρίς την Ελλάδα για να σπουδάσω ιατρική στην Ιταλία, πάντα νιώθω Έλληνας στην κουλτούρα και στην εκπαίδευση. Μπορείς να πας παντού στον κόσμο, να γνωρίσεις ό,τι καλύτερο έχει να προσφέρει το κάθε μέρος όπου ζεις και, παρόλα αυτά, ποτέ να μην ξεχνάς και πάντα να επιστρέφεις στην πατρίδα σου. Προσπαθώ επίσης να χτίζω γέφυρες επιστημονικής συνεργασίας με μερικούς Έλληνες συναδέλφους και να τους παρουσιάζω τις ευκαιρίες εκπαίδευσης και έρευνας εδώ στην Ελβετία.

ΕΡ: Έχοντας εμπειρία τόσο από τις ΗΠΑ όσο και από την Ευρώπη, πώς σας φαίνεται η Ελβετία ως επιστημονικό και ερευνητικό περιβάλλον;

ΑΠ: Έχοντας ζήσει πάνω από 20 χρόνια στις ΗΠΑ, όπου κανείς συνηθίζει σε ένα πολύ γρήγορο ρυθμό ζωής και εργασίας, η εγκατάσταση στην Ελβετία ήταν κάτι πολύ διαφορετικό. Υπήρξε σίγουρα μια αλλαγή κουλτούρας για μένα. Πάντα μου άρεσε το μακροπρόθεσμο όραμα που οι Ελβετοί έχουν στη λήψη των αποφάσεων, καθώς και ο τρόπος που εκτιμούν τη σταθερότητα και την αξιοκρατία, πράγματα θεμελιώδη για ένα αξιόπιστο επιστημονικό πρόγραμμα. Είναι εντυπωσιακό, από επιστημονική και ιατρική σκοπιά, πόσες καινοτομίες και νέες τεχνολογίες υποστηρίζονται και αναπτύσσονται εδώ.

j.koukos2 maketa

Μακέτα της αντικαρκινικής «Αγοράς» - Φωτογραφία από το αρχιτεκτονικό γραφείο Behnisch Architekten

ΕΡ: Μπορείτε να «φέρετε βόλτα» τόσα διαφορετικά διευθυντικά, ερευνητικά και κλινικά καθήκοντα;

ΑΠ: Είμαι όντως υπερβολικά πολυάσχολος με όλα αυτά. Η πρόκληση της δημιουργίας ενός αντικαρκινικού κέντρου κορυφαίου επιπέδου, που θα παρέχει τις καλύτερες δυνατές υπηρεσίες στους ασθενείς και παράλληλα θα αναπτύσσει στα εργαστήρια καινοτόμες θεραπείες, απαιτεί οργάνωση και σκληρή δουλειά σε όλα τα μέτωπα. Είμαι ευτυχής που συνεργάζομαι και μπορώ να αξιοποιήσω μια πολύ αποτελεσματική και ταλαντούχα ομάδα γιατρών, ερευνητών, νοσοκόμων και διοικητικών στελεχών στο Τμήμα Ογκολογίας του Πανεπιστημίου και του Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου της Λωζάννης (UNIL-CHUV), καθώς και του Κέντρου Ερευνών Ludwig.

ΕΡ: Το Ελβετικό Κέντρο Καρκίνου θα φέρει κάτι καινούριο στη διεθνή αντικαρκινική σκηνή, κάποιο νέο μοντέλο που άλλες χώρες θα μπορούσαν να μιμηθούν;

ΑΠ: Δημιουργούμε ένα νέο ολοκληρωμένο αντικαρκινικό κέντρο, που συνδυάζει ενοποιημένη, διεπιστημονική και συνεργατική αντικαρκινική έρευνα, παράλληλα με την παροχή εξαιρετικής φροντίδας και καινοτόμων θεραπειών για τους καρκινοπαθείς μας. Στόχος μας είναι να φέρουμε μαζί ερευνητές και ογκολόγους, ώστε να μεταφέρουμε σε χρόνο-ρεκόρ τις επιστημονικές προόδους από το εργαστήριο στην κλινική και έτσι να προσφέρουμε τις πιο καινοτόμες θεραπείες στους ασθενείς.

Το Κέντρο μας θα εξειδικεύεται στην παροχή εξατομικευμένων ανοσοθεραπειών, με τη δημιουργία μιας μεγάλης κλινικής, της μεγαλύτερης του είδους της στην Ευρώπη, όπου θα αναπτύσσουμε και θα παράγουμε κυτταρικές θεραπείες, ιδίως θεραπείες με Τ-λεμφοκύτταρα, για λευχαιμία, λέμφωμα, μελάνωμα, καρκίνο πνευμόνων, ωοθηκών, μαστού, γαστρεντερολογικών όγκων και άλλων μορφών καρκίνου. Παράλληλα, χτίζουμε μια εξειδικευμένη μονάδα ανοσο-ογκολογίας, όπου οι ασθενείς μας θα δοκιμάζουν αυτές τις πειραματικές θεραπείες.

Αυτή η ιδέα ενός τέτοιου περιεκτικού αντικαρκινικού κέντρου, με ένα πραγματικό πρόγραμμα «μεταφραστικής» διεπιστημονικής έρευνας, σε συνδυασμό με τις κλινικές υπηρεσίες, είναι νέα στην ευρωπαϊκή αντικαρκινική σκηνή. Ελπίζουμε ότι θα αποτελέσει μοντέλο και για άλλες χώρες της Ευρώπης.

ΕΡ: Δώστε μας περισσότερες λεπτομέρειες για την καινοτόμο αντικαρκινική έρευνα και θεραπεία που προωθείτε.

ΑΠ: Μας ενδιαφέρει να φωτίσουμε τους θεμελιώδεις μηχανισμούς στο μικροπεριβάλλον του όγκου, το οποίο καθορίζει και την έκβαση της ανοσίας στον καρκίνο, εστιαζόμενοι στην μελέτη των λεμφοκυττάρων που διεισδύουν στον όγκο (tumor-infiltrating lymphocytes-TILs). Αυτές οι μελέτες αναμένεται να οδηγήσουν σε καινοτόμες φαρμακευτικές προσεγγίσεις, που θα αποκαθιστούν την ανοσία έναντι του όγκου, καθώς και σε νέες μεθόδους για τη χρήση των λεμφοκυττάρων TILs στην αυτόλογη κυτταρική ανοσοθεραπεία.

Εργαζόμαστε για να βελτιώσουμε κλινικά την ανοσία κατά του όγκου, ιδίως τη δράση των Τ-λεμφοκυττάρων, αναπτύσσοντας την αυτόλογη κυτταρική ανοσοθεραπεία, κατά την οποία τα Τ-κύτταρα ενός ασθενούς συλλέγονται από το αίμα του ή τον όγκο, ενισχύονται στο εργαστήριο και επανεισάγονται στον ίδιο ασθενή. Αυτά τα κύτταρα μπορεί να έχουν «χειραγωγηθεί» κατάλληλα στο εργαστήριο, ώστε να εφοδιασθούν με ισχυρές αντικαρκινικές ιδιότητες, βελτιώνοντας έτσι την αμυντική λειτουργία τους.

Αυτή η «χειραγώγηση» των Τ-λεμφοκυττάρων γίνεται με γενετική τροποποίησή τους, ώστε να εισάγουμε νέους κυτταρικούς υποδοχείς, που θα επιτρέψουν στα αμυντικά κύτταρα να αναγνωρίζουν τις πρωτεΐνες στην επιφάνεια των όγκων και έτσι να τους καταστρέφουν. Με αυτή την προσέγγιση, ελπίζουμε να υλοποιήσουμε νέες θεραπευτικές εφαρμογές κατά των ανθρωπίνων όγκων, με μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα από κάθε άλλη φορά.

Συνεχίζουμε, επίσης, να επιδιώκουμε την ανάπτυξη αντικαρκινικών εμβολίων και τη βελτίωση της θεραπευτικής αποτελεσματικότητάς τους, επιλέγοντας τους καλύτερους δυνατούς στόχους στους όγκους, τελειοποιώντας τη φαρμακολογική σύνθεση των εμβολίων, τους τρόπους χορήγησης και τους θεραπευτικούς συνδυασμούς, ώστε να μεγιστοποιήσουμε την αντίδραση του ανοσοποιητικού συστήματος κατά των όγκων.

Ακόμη, δοκιμάζουμε τη συνδυαστική ανοσοθεραπεία, δουλεύοντας με τους αναστολείς των σημείων ανοσιακού ελέγχου, όπως είναι οι CTLA-4 και PD-1/PD-L1, σε συνδυασμό με εμβόλια, χημειοθεραπεία, στοχευμένη μοριακή θεραπεία ή ακτινοθεραπεία.

Ετοιμάζουμε κλινικές δοκιμές με γενετικά τροποποιημένα Τ-λεμφοκύτταρα για ασθενείς με μελάνωμα, καρκίνο μήτρας, στοματοφαρυγγικό και άλλους συμπαγείς όγκους. Επίσης ετοιμάζουμε αυτόλογη κυτταρική ανοσοθεραπεία με χρήση TILs για μελάνωμα, καρκίνο μαστού, ωοθηκών και πνευμόνων. Τέλος, θα αναπτύξουμε εμβόλια δενδριτικών κυττάρων για συμπαγείς όγκους.

ΕΡ: Πότε θα λειτουργήσει το Κέντρο Καρκίνου «Αγορά» και θα είναι ανοιχτό σε ερευνητές και ασθενείς άλλων χωρών όπως η Ελλάδα; Το όνομά του παραπέμπει σκοπίμως στην ανοιχτή και καινοτόμα κουλτούρα των αρχαίων ελληνικών πόλεων;

ΑΠ: To Κέντρο προορίζεται να έχει ολοκληρωθεί έως το 2018. Θα αποτελέσει τον πυρήνα της «μεταφραστικής» αντικαρκινικής έρευνας του Ελβετικού Κέντρου Καρκίνου στη Λωζάνη. Πράγματι ονομάσθηκε έτσι ως ευθεία αναφορά στην αγορά της αρχαίας Ελλάδας, καθώς θέλουμε να φέρουμε κοντά και να μεγιστοποιήσουμε την επικοινωνία και την αλληλεπίδραση ανάμεσα σε ερευνητές, γιατρούς και μηχανικούς, έτσι ώστε να ενισχύσουμε τις ευκαιρίες για καινοτόμες ανακαλύψεις, οι οποίες θα μπορούν να «μεταφρασθούν» άμεσα σε καλή κλινική πρακτική.

Το κτίριο θα στεγάζει περίπου 400 επιστήμονες και γιατρούς, έχει σχεδιασθεί με ανοιχτή αρχιτεκτονική και διαθέτει πολλούς χώρους για να κάθεται κανείς, να μιλάει και να βρίσκεται σε καθημερινή επαφή με τους άλλους. Βρίσκεται μέσα στο πανεπιστημιακό νοσοκομείο (CHUV), ώστε να συνδέεται στενά με το πρόγραμμα κλινικής ανάπτυξης του τελευταίου.

Πάντα θα αναζητούμε ταλαντούχους ερευνητές από το εξωτερικό για να τους προσλάβουμε και να συνεργασθούμε μαζί τους. Επίσης τα καινοτόμα κλινικά προγράμματά μας θα είναι ανοικτά και σε ασθενείς εκτός Ελβετίας.

ΕΡ: Αν δούμε τη μεγάλη εικόνα των πραγμάτων, τελικά κερδίζουμε ή χάνουμε τη μάχη με τον καρκίνο; Μήπως έχουν καλλιεργηθεί υπερβολικές προσδοκίες για την ανοσοθεραπεία και τα αντικαρκινικά εμβόλια;

ΑΠ: Έχουμε πραγματικά κάνει πολλή πρόοδο στη μάχη μας κατά του καρκίνου. Μερικά θεαματικά αποτελέσματα έχουν επιτευχθεί με τη χρήση καινοτόμων προσεγγίσεων όπως η στοχευμένη μοριακή θεραπεία και η ανοσοθεραπεία. Ο συνδυασμός θεραπειών, όπως οι κυτταρικές θεραπείες, τα φάρμακα, η χημειοθεραπεία και η ακτινοθεραπεία, έχουν επίσης παράγει σημαντικά κλινικά οφέλη σε υποομάδες καρκινοπαθών.

Γνωρίζουμε πλέον ότι το ανοσοποιητικό σύστημα παίζει ρόλο-κλειδί για την προστασία από τον καρκίνο. Μπορούμε πια να ενισχύουμε το ανοσοποιητικό σύστημα των ασθενών και να «εκπαιδεύουμε» το σώμα τους για να πολεμά και να καταστρέφει τον καρκίνο του, ελπίζοντας ότι δεν υπάρξει υποτροπή. Αυτό ήταν απλώς όνειρο πριν δέκα χρόνια, αλλά είναι πραγματικότητα σήμερα.

Οι αριθμοί των ασθενών σε ύφεση και χωρίς ίχνη καρκίνου είναι παγκοσμίως πιο ενθαρρυντικοί, χάρη και στις βελτιωμένες διαγνωστικές μεθόδους. Ελπίζουμε αυτοί οι αριθμοί να γίνουν ακόμη πιο ενθαρρυντικοί εδώ στην Ελβετία, καθώς και σε άλλα κέντρα διεθνώς.

ΕΡ: Ποια είναι τα κυριότερα εμπόδια για ένα αποτελεσματικό αντικαρκινικό εμβόλιο;

ΑΠ: Μία από τις προκλήσεις είναι να εντοπίσουμε και να επιλέξουμε τα καλύτερα δυνατά αντιγόνα των όγκων. Επιπλέον, τα αντικαρκινικά εμβόλια είναι αποτελεσματικότερα αν έχουν πολλαπλούς στόχους. Δυστυχώς τα περισσότερα καρκινικά αντιγόνα είναι «ιδιωτικά», δηλαδή μπορεί να υπάρχουν σε έναν μεμονωμένο όγκο, αλλά να μην είναι κοινά στους όγκους άλλων ασθενών.

ΕΡ: Η ανοσοθεραπεία θα είναι αποτελεσματική από μόνη της ή πάντα θα πρέπει να συνδυάζεται με χημειοθεραπεία, ακτινοθεραπεία κ.α.;

ΑΠ: Η ανταπόκριση των ασθενών στις θεραπείες έχει αποδειχθεί ότι είναι μεγαλύτερη όταν η ανοσοθεραπεία συνδυάζεται με πρόσθετες θεραπείες, όπως χημειοθεραπεία, ακτινοβολία ή στοχευμένη θεραπεία σε γονίδια ή πρωτεΐνες. Συνεπώς είναι πιθανότατο πως η ανοσοθεραπεία θα χρησιμοποιείται συνδυαστικά.

ΕΡ: Πώς βλέπετε να διαμορφώνεται το μελλοντικό τοπίο των φαρμάκων για ανοσοθεραπεία; Πόσο εξατομικευμένα θα είναι και πόσο προσιτά σε τιμή;

ΑΠ: Στη μη-κυτταρική ανοσοθεραπεία, οι αναστολείς των σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού συστήματος (checkpoint inhibitors) αποτελούν άκρως αποτελεσματικά και ισχυρά ανοσοτροποποιητικά φάρμακα. Είμαι πεπεισμένος ότι οι θεραπείες που τροποποιούν την ανοσολογική απόκριση, μπορούν να μεταμορφώσουν τις προοπτικές θεραπείας των καρκίνων όλων των τύπων μέσα στην επόμενη δεκαετία. Προσδοκούμε να αναπτύξουμε φάρμακα που θα είναι καθολικής δράσης και θα αφορούν την πλειονότητα των ασθενών.

Όμως οι αποτελεσματικές θεραπείες που βασίζονται σε ανοσοθεραπεία, πιθανότατα θα απαιτήσουν επίσης έναν εξατομικευμένο συνδυασμό θεραπευτικών εμβολίων, αντισωμάτων και χημειοθεραπείας που θα ταιριάζει στη συγκεκριμένη βιολογία του καρκίνου κάθε ασθενούς. Όσο για το κόστος, ο στόχος φυσικά είναι αυτά τα φάρμακα να είναι προσιτά και διαθέσιμα στους περισσότερους ασθενείς.

ΕΡ: Υπάρχει κάτι νεότερο σχετικά με την ειδικότητά σας, τον καρκίνο των ωοθηκών;

ΑΠ: Όταν ήμουν στο Πανεπιστήμιο της Πενσυλβάνια, η ομάδα μου ανέπτυξε επιτυχώς τα πρώτα εξατομικευμένα εμβόλια για γυναίκες με καρκίνο ωοθηκών, με βάση δενδριτικά κύτταρα, τα οποία «εκμαιεύουν» την απόκριση των Τ-λεμφοκυττάρων κατά των όγκων. Επίσης αποσπάσαμε από τις ασθενείς τα Τ-κύτταρα που είχαν ενεργοποιηθεί από το εμβόλιο, τα καλλιεργήσαμε στο εργαστήριο και μετά τα εισαγάγαμε ξανά σε μεγάλες ποσότητες στις ασθενείς, ώστε να μεγιστοποιήσουμε την ανοσολογική απόκρισή τους. Τα κλινικά αποτελέσματα ήταν πολλά υποσχόμενα. Σήμερα, εφαρμόζουμε αυτή την κυτταρική θεραπεία δύο σταδίων εδώ στη Λωζάννη.