ΦΑΡΜΑΚO

Νέα θεραπεία για το προχωρημένο μελάνωμα αυξάνει τα ποσοστά επιβίωσης

Σε ασθενείς με προχωρημένο μελάνωμα που έλαβαν θεραπεία με τον συνδυασμό nivolumab και ipilimumab παρατηρήθηκε πενταετής επιβίωση, στην πλέον μακροχρόνια παρακολούθηση ασθενών μέχρι σήμερα.

Η Bristol-Myers Squibb ανακοίνωσε πρόσφατα επικαιροποιημένα αποτελέσματα από μελέτες αξιολόγησης του nivolumab και του ipilimumab, μεμονωμένα ή σε συνδυασμό, σε ασθενείς με προχωρημένο ή μεταστατικό μελάνωμα. Αυτές οι αναλύσεις παρουσιάστηκαν στις 3 Ιουνίου στην φετινή Ετήσια Συνάντηση της Αμερικανικής Εταιρείας Κλινικής Ογκολογίας στο Σικάγο.

Πενταετής ανάλυση από τη Φάσης 1 μελέτη CA209-004

Μία πενταετής ανάλυση της Φάσης 1 μελέτης CA209-004, της πιο μακροχρόνιας παρακολούθησης έως σήμερα του συνδυασμού nivolumab και ipilimumab σε ασθενείς με μη αντιμετωπίσιμο ή αντιμετωπίσιμο στο παρελθόν προχωρημένο μελάνωμα, έδειξε ότι, με διάμεση παρακολούθηση διάρκειας έως 43,1 μηνών (εύρος: 0,9 76,7) σε όλους τους ασθενείς, τα ποσοστά συνολικής επιβίωσης (OS) στα τέσσερα έτη ή σε περισσότερα, ήταν σταθερά στο 57% (95% διάστημα εμπιστοσύνης [CI]: 47, 67). Το ποσοστό OS στα τρία έτη μετά τη διακοπή της θεραπείας ήταν 56% (95% CI: 46, 66). Η μελέτη κατέδειξε επίσης εκβάσεις μακροχρόνιας επιβίωσης με τον συνδυασμό nivolumab και ipilimumab, ανεξάρτητα από την κατάσταση ως προς το BRAF ή τα επίπεδα της γαλακτικής αφυδρογονάσης (LDH), με ποσοστά OS στα τέσσερα έτη 62% (95% CI: 48, 74) έναντι 49% (95% CI: 32, 65) για ασθενείς με φυσιολογικά και αυξημένα επίπεδα LDH, αντίστοιχα, και ποσοστά OS στα τέσσερα έτη 54% (95% CI: 41, 65) και 61% (95% CI: 38, 77) για ασθενείς με όγκους με BRAF φυσικού τύπου και μετάλλαξη του BRAF, αντίστοιχα. Η συνολική ασφάλεια του συνδυασμού ήταν σε συμφωνία με τα αποτελέσματα παλαιότερων μελετών αυτών των φαρμάκων σε ασθενείς με προχωρημένο μελάνωμα.

Νέες αναλύσεις από τη Φάσης 3 μελέτη CheckMate -067

Σε μία ανάλυση διερεύνησης της μακροχρόνιας ποιότητας ζωής (QoL) και της επιβάρυνσης από τα συμπτώματα στη Φάσης 3 μελέτη CheckMate -067, βρέθηκε ότι η QoL διατηρήθηκε κατά το διάστημα χωρίς θεραπεία (TFI) – η περίοδος κατά την οποία ο ασθενής δεν λαμβάνει τη θεραπεία της μελέτης ή μεταγενέστερη θεραπεία – σε ασθενείς με μη αντιμετωπίσιμο στο παρελθόν, μη εξαιρέσιμο ή μεταστατικό μελάνωμα μετά από τη διακοπή της θεραπείας με nivolumab ή nivolumab συν ipilimumab. Οι βαθμολογίες των αναφερόμενων από τον ασθενή εκβάσεων (PRO) διατηρήθηκαν από την τελευταία επίσκεψη υπό θεραπεία έως την 1η επίσκεψη (30 ημέρες μετά την τελευταία δόση) ή την 2η επίσκεψη παρακολούθησης (84 ημέρες μετά την επίσκεψη παρακολούθησης 1) στους ασθενείς που διέκοψαν τη θεραπεία. Οι βαθμολογίες PRO παρέμειναν σταθερές μετά από την 2η επίσκεψη παρακολούθησης για το EQ-5D-3L (μετρήσεις της κινητικότητας, της αυτοφροντίδας, των συνήθων δραστηριοτήτων, του άλγους/ενόχλησης και του άγχους/ κατάθλιψης), το οποίο καταγραφόταν στις επισκέψεις παρακολούθησης της επιβίωσης κάθε τρεις μήνες κατά το πρώτο έτος και, εν συνεχεία, κάθε έξι μήνες.

Τέλος, μία τετραετής ανάλυση από τη μελέτη CheckMate -067 του nivolumab και του ipilimumab, μεμονωμένα ή σε συνδυασμό, σε ασθενείς με μη αντιμετωπίσιμο στο παρελθόν, μη εξαιρέσιμο ή μεταστατικό μελάνωμα έδειξε ότι η αναφερόμενη από τους ασθενείς QoL και τα συμπτώματα διατηρήθηκαν από την έναρξη της μελέτης κατά τη διάρκεια της παρατεταμένης θεραπείας. Από τους 813 ασθενείς που συμπεριλήφθηκαν στον πληθυσμό ανάλυσης της PRO, η QoL – συμπεριλαμβανομένης μίας αξιολόγησης της λειτουργικότητας και της επιβάρυνσης από τα συμπτώματα – διατηρήθηκε καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας, καθώς και στην παρακολούθηση, χωρίς διατηρούμενη κλινικά σημαντική επιδείνωση σε κανένα σκέλος θεραπείας.

«Αυτά τα τελευταία αποτελέσματα υποστηρίζουν περαιτέρω τη μακροχρόνια επιστημονική προσέγγιση για το συνδυασμό του nivolumab με ipilimumab στην αντιμετώπιση του προχωρημένου μελανώματος» δήλωσε ο Arvin Yang, M.D., Ph.D., επικεφαλής ανάπτυξης στον τομέα του μελανώματος και των καρκίνων του ουρογεννητικού της Bristol-Myers Squibb. «Θα συνεχίσουμε να αξιολογούμε τον συνδυασμό σε αυτούς τους ασθενείς, καθώς μας παρέχει και μία πληθώρα πολύτιμων επιστημονικών στοιχείων για την επίδραση της ανοσο-ογκολογικής θεραπείας σε αυτόν τον πληθυσμό.»

«Xάρη στη σημαντική επίδραση της θεραπείας με nivolumab, μεμονωμένα ή σε συνδυασμό με ipilimumab, έχουμε τη δυνατότητα να αποκτήσουμε νέα δεδομένα για τα οφέλη αυτών των ανοσο-ογκολογικών θεραπειών στην ποιότητα ζωής», δήλωσε ο John O’Donnell, MPP, Ph.D., αντιπρόεδρος, της Έρευνας Οικονομικών και Εκβάσεων της Υγείας της Bristol-Myers Squibb. «Αυτό που παρατηρήσαμε στις πολλαπλές αναλύσεις της μελέτης CheckMate -067 είναι ότι η ποιότητα ζωής διατηρήθηκε καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας και της παρακολούθησης και, εξίσου σημαντικό, αυτά τα οφέλη διατηρήθηκαν όταν οι ασθενείς δεν λάμβαναν θεραπεία».

Σχετικά με τη μελέτη CA209-004

Η CA209-004 είναι μία Φάσης 1b, ανοικτή, πολυκεντρική, πολλαπλών δόσεων μελέτη προσδιορισμού της δόσης του nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab σε ασθενείς με αντιμετωπίσιμο ή μη αντιμετωπίσιμο στο παρελθόν προχωρημένο κακόηθες μελάνωμα. Στη μελέτη αξιολογήθηκαν διαφορετικά δοσολογικά σχήματα για το συνδυασμό nivolumab και ipilimumab, συμπεριλαμβανομένου του συνδυασμού nivolumab με ipilimumab κάθε τρεις εβδομάδες (Q3W) για τέσσερις δόσεις, ακολουθούμενου από nivolumab Q3W για τέσσερεις δόσεις (Ομάδες 1, 2, 2a και 3) (n=53) ή nivolumab 1 mg/kg και ipilimumab 3 mg/kg Q3W για τέσσερεις δόσεις και εν συνεχεία nivolumab 3 mg/kg κάθε δύο εβδομάδες για έως 96 εβδομάδες (Ομάδα 8) (n=41). Το 40% των ασθενών στις Ομάδες 1 3 και το 51% των ασθενών στην Ομάδα 8 είχαν λάβει θεραπεία στο παρελθόν. Οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε παρακολούθηση για το κύριο καταληκτικό σημείο της ασφάλειας (βάσει των αναφορών για τα ανεπιθύμητα συμβάντα και των αποτελεσμάτων των κλινικοεργαστηριακών εξετάσεων, των ανοσολογικών εξετάσεων της ασφάλειας, των κλινικών εξετάσεων, των μετρήσεων των ζωτικών σημείων, της λειτουργικής κατάστασης κατά Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] και των ηλεκτροκαρδιογραφικών αξιολογήσεων) και τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία της ανταπόκρισης και της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου για έως 2,5 έτη και στη συνέχεια για το διερευνητικό καταληκτικό σημείο της επιβίωσης για 3 επιπλέον έτη, για μέγιστη διάρκεια συμμετοχής στη μελέτη 5,5 ετών.

Σχετικά με τη μελέτη CheckMate -067

Η CheckMate -067 είναι μία Φάσης 3, διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη μελέτη που αξιολόγησε τον συνδυασμό του nivolumab με ipilimumab ή το nivolumab ως μονοθεραπεία έναντι της μονοθεραπείας με ipilimumab σε 945 ασθενείς με μη αντιμετωπίσιμο στο παρελθόν προχωρημένο μελάνωμα. Οι ασθενείς στην ομάδα του συνδυασμού (n=314) έλαβαν nivolumab 1 mg/kg μαζί με ipilimumab 3 mg/kg (Q3W) για τέσσερις δόσεις και στη συνέχεια nivolumab 3 mg/kg κάθε δύο εβδομάδες (Q2W). Οι ασθενείς στην ομάδα της μονοθεραπείας με nivolumab (n=316) έλαβαν nivolumab 3 mg/kg Q2W σε συνδυασμό με εικονικό φάρμακο. Οι ασθενείς στην ομάδα της μονοθεραπείας με ipilimumab (n=315) έλαβαν ipilimumab 3 mg/kg κάθε τρεις εβδομάδες για τέσσερις δόσεις σε συνδυασμό με εικονικό φάρμακο. Οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία έως την εμφάνιση εξέλιξης της νόσου ή μη αποδεκτών τοξικών επιδράσεων. Τα πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία της μελέτης ήταν η συνολική επιβίωση (OS) και η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS). Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιλάμβαναν τα ποσοστά αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR), την αποτελεσματικότητα με βάση την έκφραση του PD-L1 στον όγκο και την ασφάλεια.

Σχετικά με το Μεταστατικό Μελάνωμα

Το μελάνωμα είναι μία μορφή καρκίνου του δέρματος που χαρακτηρίζεται από ανεξέλεγκτη ανάπτυξη των κυττάρων του δέρματος που παράγουν μελανίνη (μελανοκύτταρα). Το μεταστατικό μελάνωμα αποτελεί την πιο θανατηφόρο μορφή της νόσου και παρουσιάζεται όταν ο καρκίνος εξαπλωθεί πέραν της επιφάνειας του δέρματος σε άλλα όργανα. Η επίπτωση του μελανώματος αυξάνεται σταθερά τα τελευταία 30 έτη. Στις Ηνωμένες Πολιτείες το 2018 εκτιμάται ότι ο αριθμός των νέων διαγνώσεων μελανώματος ανήλθε στις 91.270, με περισσότερους από 9.320 σχετιζόμενους θανάτους. Σε παγκόσμιο επίπεδο, ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας εκτιμά ότι, έως το 2035, η επίπτωση του μελανώματος θα φτάσει τα 424.102 περιστατικά, με 94.308 σχετιζόμενους θανάτους. Το μελάνωμα είναι συνήθως ιάσιμο όταν αντιμετωπίζεται στα πολύ αρχικά του στάδια. Ωστόσο, τα ποσοστά επιβίωσης μειώνονται περίπου στο μισό στην περίπτωση συμμετοχής επιχώριων λεμφαδένων. Στις Ηνωμένες Πολιτείες οι ασθενείς με διάγνωση προχωρημένου μελανώματος Σταδίου IV ιστορικά έχουν ποσοστό πενταετούς επιβίωσης 15% έως 20% και δεκαετούς επιβίωσης περίπου 10% έως 15%.

Bristol-Myers Squibb: Προωθώντας την Έρευνα στην Ογκολογία

Στη Bristol-Myers Squibb, οι ασθενείς βρίσκονται στο επίκεντρο όσων κάνουμε. Στόχος της έρευνάς μας είναι να αυξήσουμε την ποιοτική μακροχρόνια επιβίωση των ασθενών και να καταστήσουμε εφικτή την ίαση. Μέσω μίας μοναδικής διεπιστημονικής προσέγγισης που καθοδηγείται από τη μεταγραφική επιστήμη, αξιοποιούμε τη βαθιά επιστημονική εμπειρία μας από την έρευνα στην ογκολογία και την ανοσο-ογκολογία (I-O) για να ανακαλύψουμε νέες θεραπείες προσαρμοσμένες στις ατομικές ανάγκες των ασθενών. Οι ερευνητές μας αναπτύσσουν ποικίλους και εξειδικευμένους παράγοντες που έχουν σχεδιαστεί για να στοχεύουν σε διαφορετικά μονοπάτια του ανοσοποιητικού συστήματος και να παρεμβαίνουν στις περίπλοκες και ειδικές αλληλεπιδράσεις ανάμεσα στον όγκο, το μικροπεριβάλλον του και το ανοσοποιητικό σύστημα. Οι καινοτομίες μας βασίζονται σε εσωτερικούς πόρους καθώς και στη συνεργασία με μέλη της ακαδημαϊκής κοινότητας, κυβερνήσεις, ομάδες υποστήριξης και εταιρείες βιοτεχνολογίας, με στόχο να υλοποιήσουμε την υπόσχεση για την παροχή τροποιητικών φαρμάκων, όπως οι ανοσο-ογκολογικοί παράγοντες, στους ασθενείς.

Σχετικά με το nivolumab

Το nivolumab είναι ένας αναστολέας του ανοσολογικού σημείου ελέγχου προγραμματισμένου θανάτου-1 (PD-1), ο οποίος είναι μοναδικά σχεδιασμένος για να αξιοποιεί το ίδιο το ανοσοποιητικό σύστημα του οργανισμού ώστε να συμβάλλει στην αποκατάσταση της αντικαρκινικής ανοσολογικής ανταπόκρισης. Αξιοποιώντας το ίδιο το ανοσοποιητικό σύστημα του οργανισμού για την καταπολέμηση του καρκίνου, το nivolumab έχει καταστεί μία σημαντική θεραπευτική επιλογή σε πολλαπλούς τύπους καρκίνου.

Το πρωτοποριακό παγκόσμιο πρόγραμμα ανάπτυξης του nivolumab βασίζεται στην επιστημονική εξειδίκευση της Bristol-Myers Squibb στο πεδίο της Ανοσο-Ογκολογίας και περιλαμβάνει ένα ευρύ φάσμα κλινικών μελετών σε όλες τις φάσεις, συμπεριλαμβανομένης της Φάσης 3, σε διάφορους τύπους όγκων. Μέχρι σήμερα, στο πρόγραμμα κλινικής ανάπτυξης του nivolumab έχουν λάβει θεραπεία πάνω από 35.000 ασθενείς. Οι μελέτες του nivolumab έχουν συμβάλλει στην εμβάθυνση της γνώσης σχετικά με τον πιθανό ρόλο των βιολογικών δεικτών στη φροντίδα των ασθενών, ιδιαίτερα όσον αφορά τον τρόπο που οι ασθενείς μπορεί να ωφεληθούν από το nivolumab σε όλο το εύρος έκφρασης του PD-L1.

Τον Ιούλιο του 2014, το nivolumab ήταν ο πρώτος αναστολέας του ανοσολογικού σημείου ελέγχου PD-1 που έλαβε ρυθμιστική έγκριση σε οποιαδήποτε χώρα του κόσμου. Σήμερα το nivolumab είναι εγκεκριμένο σε πάνω από 65 χώρες, συμπεριλαμβανομένων των Ηνωμένων Πολιτειών, της Ευρωπαϊκής Ένωσης, της Ιαπωνίας και της Κίνας. Τον Οκτώβριο του 2015, το σχήμα συνδυασμού του nivolumab με το ipilimumab της εταιρείας αποτέλεσε τον πρώτο συνδυασμό στην Ανοσο-Ογκολογία που έλαβε ρυθμιστική έγκριση για την αντιμετώπιση του μεταστατικού μελανώματος και αυτή τη στιγμή είναι εγκεκριμένο σε περισσότερες από 50 χώρες, συμπεριλαμβανομένων των Ηνωμένων Πολιτειών και της Ευρωπαϊκής Ένωσης.

Μελέτες Checkmate και πληθυσμοί ασθενών

Checkmate 037–αντιμετωπισμένο στο παρελθόν μεταστατικό μελάνωμα, Checkmate 066–μη αντιμετωπίσιμο στο παρελθόν μεταστατικό μελάνωμα, Checkmate 067–μη αντιμετωπίσιμο στο παρελθόν μεταστατικό μελάνωμα, ως μεμονωμένος παράγοντας ή σε συνδυασμό με ipilimumab, Checkmate 017–δεύτερης γραμμής θεραπεία του μεταστατικού μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα εκ πλακωδών κυττάρων, Checkmate 057–δεύτερης γραμμής θεραπεία του μεταστατικού μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα εκ μη πλακωδών κυττάρων, Checkmate 032–μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα, Checkmate 025–αντιμετωπισμένο στο παρελθόν νεφροκυτταρικό καρκίνωμα, Checkmate 214–μη αντιμετωπισμένο στο παρελθόν νεφροκυτταρικό καρκίνωμα, σε συνδυασμό με ipilimumab, Checkmate 205/039–κλασσικό λέμφωμα Hodgkin, Checkmate 141–υποτροπιάζον ή μεταστατικός καρκίνος της κεφαλής και του τραχήλου εκ πλακωδών κυττάρων, Checkmate 275–ουροθηλιακό καρκίνωμα, Checkmate 238–επικουρική θεραπεία για το μελάνωμα.

Σχετικά με τη συνεργασία Bristol-Myers Squibb και Ono Pharmaceutical

Το 2011, μέσω μίας συμφωνίας συνεργασίας με την Ono Pharmaceutical Co., η Bristol-Myers Squibb επέκτεινε εδαφικά τα δικαιώματά της όσον αφορά την ανάπτυξη και την εμπορική διάθεση του nivolumab σε παγκόσμιο επίπεδο, με εξαίρεση την Ιαπωνία, τη Νότια Κορέα και την Ταϊβάν, όπου η Ono διατήρησε τα πλήρη δικαιώματα για την ένωση. Στις 23 Ιουλίου 2014, η Ono και η Bristol-Myers Squibb επέκτειναν περαιτέρω τη στρατηγική συμφωνία της μεταξύ τους συνεργασίας για την από κοινού ανάπτυξη και εμπορική κυκλοφορία πολλών ανοσοθεραπειών – ως μεμονωμένων παραγόντων και ως σχημάτων συνδυασμού – για ασθενείς με καρκίνο στην Ιαπωνία, τη Νότια Κορέα και την Ταϊβάν.

Σχετικά με την Bristol-Myers Squibb

Η Bristol-Myers Squibb είναι μια παγκόσμια βιοφαρμακευτική εταιρεία, αποστολή της οποίας είναι η ανακάλυψη, η ανάπτυξη και η διάθεση καινοτόμων φαρμάκων που βοηθούν τους ασθενείς να υπερνικήσουν σοβαρές νόσους. Για περισσότερες πληροφορίες σχετικά με τη Bristol-Myers Squibb, επισκεφθείτε την ιστοσελίδα www.bms-greece.gr.

Δήλωση που αφορά μελλοντικές εξελίξεις της Bristol-Myers Squibb

Αυτό το δελτίο τύπου περιέχει «δηλώσεις που αφορούν μελλοντικές εξελίξεις», υπό την έννοια του Μεταρρυθμιστικού νόμου περί αγωγών ιδιωτικών χρεογράφων (Private Securities Litigation Reform Act) του 1995, που αφορούν, μεταξύ άλλων, την έρευνα, την ανάπτυξη και την εμπορική διάθεση φαρμακευτικών προϊόντων.

Όλες οι δηλώσεις που δεν αφορούν σε ιστορικά γεγονότα είναι ή μπορεί να θεωρηθούν δηλώσεις που αφορούν μελλοντικές εξελίξεις. Αυτές οι δηλώσεις προοπτικών βασίζονται στις ιστορικές επιδόσεις και στις τρέχουσες προσδοκίες και προβλέψεις για τα μελλοντικά οικονομικά αποτελέσματα, τους στόχους, τα σχέδια και τους σκοπούς της εταιρείας και ενέχουν εγγενείς κινδύνους, παραδοχές και αβεβαιότητες, συμπεριλαμβανομένων εσωτερικών ή εξωτερικών παραγόντων, που θα μπορούσαν να επιφέρουν καθυστέρηση, απόκλιση ή μεταβολή σε οποιοδήποτε από αυτά στα προσεχή έτη, και θα μπορούσαν να οδηγήσουν σε σημαντική διαφοροποίηση των μελλοντικών οικονομικών αποτελεσμάτων, των στόχων, των σχεδίων και των σκοπών της εταιρείας από αυτά που εκφράζονται ρητώς ή εμμέσως από τις δηλώσεις.

Σε αυτούς τους κινδύνους, τις παραδοχές, τις αβεβαιότητες και τους λοιπούς παράγοντες περιλαμβάνονται, μεταξύ άλλων, το γεγονός ότι το nivolumab ή το ipilimumab ενδέχεται να μη λάβει ρυθμιστική έγκριση για τις πρόσθετες ενδείξεις που περιγράφονται στο παρόν δελτίο τύπου και, αν εγκριθεί, το κατά πόσον το nivolumab ή το ipilimumab θα είναι εμπορικά επιτυχημένο για αυτές τις πρόσθετες ενδείξεις που περιγράφονται στο παρόν δελτίο τύπου. Δεν μπορεί να υπάρξει εγγύηση σε σχέση με δηλώσεις που αφορούν μελλοντικές εξελίξεις.

Οι δηλώσεις περί μελλοντικών εξελίξεων στο παρόν δελτίο τύπου θα πρέπει να αξιολογούνται μαζί με τους πολλούς αστάθμητους παράγοντες που επηρεάζουν τις εργασίες της Bristol-Myers Squibb, ιδιαίτερα εκείνους που αναγνωρίζονται στην προειδοποιητική ανάλυση παραγόντων στην Ετήσια Αναφορά της Bristol-Myers Squibb στο Έντυπο 10-K για το έτος που έληξε στις 31 Δεκεμβρίου 2018, όπως επικαιροποιήθηκε από τις επακόλουθες Τριμηνιαίες της Αναφορές στο Έντυπο 10-Q, τις Τρέχουσες Αναφορές στο Έντυπο 8-K και στις άλλες εκθέσεις της εταιρείας στην Επιτροπή Κεφαλαιαγοράς. Οι δηλώσεις περί μελλοντικών εξελίξεων που περιλαμβάνονται στο παρόν έγγραφο πραγματοποιούνται κατά την ημερομηνία του παρόντος εγγράφου και, εκτός αν άλλως απαιτείται από το ομοσπονδιακό δίκαιο περί κινητών αξιών, η Bristol-Myers Squibb δεν αναλαμβάνει καμία υποχρέωση να επικαιροποιεί ή να αναθεωρεί δημόσια οποιαδήποτε δήλωση περί μελλοντικών εξελίξεων λόγω νέων πληροφοριών, μελλοντικών γεγονότων, αλλαγής συνθηκών ή για άλλο λόγο.

© 2014-2024 Onmed.gr - All rights reserved