Γιατί το αλκοόλ καταστρέφει το συκώτι

Ερευνητές στο πανεπιστήμιο του Ιλινόι, σε συνεργασία με το Πανεπιστήμιο Duke και το Chan Zuckerberg Biohub Chicago, διαπίστωσαν ότι η χρόνια κατανάλωση αλκοόλ μπορεί να «παγιδεύσει» τα ηπατικά κύτταρα σε μια ενδιάμεση κατάσταση μεταξύ λειτουργικότητας και αναγέννησης, ακόμη και μετά τη διακοπή του ποτού.

Η μοναδική ικανότητα του ήπατος

Το ήπαρ αποτελεί ένα από τα λίγα όργανα με αξιοσημείωτη ικανότητα αναγέννησης. Μετά από τραυματισμό ή μερική αφαίρεση, τα ηπατοκύτταρα μπορούν να επανενεργοποιήσουν προγράμματα γονιδιακής έκφρασης, να επιστρέψουν σε μια εμβρυϊκή μορφή, να πολλαπλασιαστούν και στη συνέχεια να ωριμάσουν ξανά σε πλήρως λειτουργικά κύτταρα. Ωστόσο, σε περιπτώσεις αλκοολικής ηπατίτιδας και κίρρωσης, αυτή η διαδικασία αποτυγχάνει. Το αποτέλεσμα είναι η προοδευτική απώλεια λειτουργίας, που τελικά οδηγεί σε ηπατική ανεπάρκεια, μια κατάσταση για την οποία η μεταμόσχευση παραμένει η μοναδική θεραπευτική επιλογή.

«Γνωρίζαμε ότι το ήπαρ σταματά να λειτουργεί και να αναγεννάται σε ασθενείς με αλκοολική ηπατίτιδα και κίρρωση, ακόμη και όταν διακόπτουν το αλκοόλ, αλλά δεν ξέραμε το γιατί», εξηγεί ο καθηγητής Βιοχημείας Auinash Kalsotra, συν-επικεφαλής της μελέτης.

Η «ενδιάμεση» κατάσταση των κυττάρων

Οι ερευνητές συνέκριναν δείγματα από υγιή ήπατα με δείγματα από ασθενείς με προχωρημένη αλκοολική ηπατοπάθεια. Παρατήρησαν ότι τα ηπατοκύτταρα ξεκινούσαν τη διαδικασία αναγέννησης αλλά δεν την ολοκλήρωναν ποτέ. Έμεναν «παγιδευμένα» σε μια μεταβατική κατάσταση: ούτε ώριμα λειτουργικά κύτταρα ούτε πολλαπλασιαζόμενα προγονικά. Αυτή η αποτυχία καθιστά το όργανο αδύναμο να αναπληρώσει τα κύτταρα που καταστρέφονται, συμβάλλοντας στην πορεία προς την ανεπάρκεια.

Ο ρόλος της RNA αποκοπής

Για να κατανοήσουν το φαινόμενο, εστίασαν στον μηχανισμό παραγωγής πρωτεϊνών.

Συγκεκριμένα, μελετήθηκε η διαδικασία της αποκοπής RNA (του «αγγελιοφόρου» μεταξύ του DNA και των πρωτεϊνικών συμπλεγμάτων που είναι γνωστά σαν ριβοσώματα στο κυτταρόπλασμα του κυττάρου), κατά την οποία τμήματα του RNA ενώνονται ώστε να σχηματίσουν τις τελικές οδηγίες για την παραγωγή πρωτεϊνών.

Με τεχνικές βαθιάς αλληλούχισης RNA, οι ερευνητές ανακάλυψαν ότι σε χιλιάδες γονίδια το RNA «αποκόπτονταν». Έτσι, ενώ οι συνολικές ποσότητες RNA και πρωτεϊνών δεν άλλαζαν σημαντικά, οι ίδιες οι πρωτεΐνες δεν κατευθύνονταν στα σωστά σημεία μέσα στο κύτταρο για να λειτουργήσουν. Αυτό σήμαινε ότι κρίσιμες πρωτεΐνες για την αναγέννηση εγκλωβίζονταν στο κυτταρόπλασμα αντί να φτάνουν στον πυρήνα, εκεί όπου είναι απαραίτητες.

Το κλειδί: Η πρωτεΐνη ESRP2

Η μελέτη εντόπισε ως πιθανό «ένοχο» την πρωτεΐνη ESRP2, η οποία φυσιολογικά δεσμεύεται στο RNA και καθοδηγεί τη σωστή αποκοπή του. Στα δείγματα των ασθενών, η ESRP2 βρέθηκε σε χαμηλά επίπεδα. Για να επιβεβαιώσουν τον ρόλο της, οι ερευνητές χρησιμοποίησαν ποντίκια στα οποία είχε αφαιρεθεί το γονίδιο ESRP2. Τα ζώα εμφάνισαν ανάλογη αδυναμία αναγέννησης, παρόμοια με αυτή των ανθρώπινων δειγμάτων.

Η φλεγμονή ως αιτία

Γιατί όμως απουσίαζε η ESRP2; Η ανάλυση έδειξε ότι τα ανοσοκύτταρα και τα κύτταρα υποστήριξης του ήπατος, τα οποία συρρέουν στον ιστό για να αντιμετωπίσουν τη βλάβη από το αλκοόλ, εκκρίνουν φλεγμονώδεις και αυξητικούς παράγοντες που καταστέλλουν την παραγωγή της. Όταν οι ερευνητές μπλόκαραν έναν από αυτούς τους υποδοχείς σε κυτταρικές καλλιέργειες, τα επίπεδα ESRP2 αποκαταστάθηκαν και η αποκοπή RNA επανήλθε σε φυσιολογικά επίπεδα.

Νέες θεραπευτικές προοπτικές

Τα ευρήματα αυτά ανοίγουν τον δρόμο για καινοτόμες θεραπευτικές στρατηγικές. Η στόχευση των φλεγμονωδών οδών που οδηγούν στην απώλεια της ESRP2 θα μπορούσε να αποκαταστήσει τη σωστή λειτουργία των ηπατοκυττάρων και να βελτιώσει την ικανότητα αναγέννησης. Παράλληλα, τα λανθασμένα αποκομμένα μόρια RNA, μπορούν να αξιοποιηθούν ως διαγνωστικοί βιοδείκτες για την πρόγνωση και την παρακολούθηση της νόσου.

«Ελπίζουμε ότι αυτά τα ευρήματα θα αποτελέσουν το εφαλτήριο για μελλοντικές κλινικές μελέτες. Αν καταφέρουμε να διορθώσουμε τα σφάλματα στην αποκοπή RNA, ίσως μπορέσουμε να βελτιώσουμε την ανάρρωση και να αποκαταστήσουμε το κατεστραμμένο ήπαρ χωρίς να χρειάζεται μεταμόσχευση».

Με δεδομένο ότι η αλκοολική ηπατοπάθεια ευθύνεται για περίπου 3 εκατομμύρια θανάτους παγκοσμίως κάθε χρόνο, η κατανόηση αυτού του μοριακού μηχανισμού προσφέρει ελπίδα για νέες προσεγγίσεις που θα μπορούσαν να αλλάξουν την πορεία μιας από τις πιο θανατηφόρες ηπατικές παθήσεις.

Τα ευρήματα δημοσιεύθηκαν στο περιοδικό Nature Communications.