Καρκίνος παχέος εντέρου: Συνδυασμός φαρμάκων βελτιώνει την ανοσοθεραπεία

Αν και η ανοσοθεραπεία έχει φέρει επανάσταση στη θεραπεία για διάφορους τύπους καρκίνου, οι περισσότεροι όγκοι του παχέος εντέρου -ιδιαίτερα εκείνοι που ταξινομούνται ως μικροδορυφορικά σταθεροί (MSS)- έχουν δείξει περιορισμένη ανταπόκριση σε ανοσολογικές θεραπείες.

Μια νέα μελέτη, όμως, φέρνει ελπίδα: ερευνητές εντόπισαν έναν συνδυασμό φαρμάκων που μπορεί να «επαναπρογραμματίσει» ακόμη και ανθεκτικούς όγκους του παχέος εντέρου, ώστε να ανταποκρίνονται στην ανοσοθεραπεία.

Αυτό το άρθρο αναλύει τα ευρήματα, εξηγεί την επιστήμη πίσω από αυτά και συζητά τις πιθανές επιπτώσεις της έρευνας για την μελλοντική θεραπεία του καρκίνου του παχέος εντέρου.

Γιατί η ανοσοθεραπεία δεν λειτουργεί για τους περισσότερους καρκίνους του παχέος εντέρου;

Η ανοσοθεραπεία είναι γενικά αναποτελεσματική στους καρκίνους του παχέος εντέρου, που δεν έχουν συγκεκριμένους γενετικούς δείκτες, ειδικά στους όγκους MSS.

Μόνο ένα μικρό υποσύνολο καρκίνων του παχέος εντέρου -εκείνοι με υψηλή μικροδορυφορική αστάθεια (MSI-H)- ανταποκρίνονται φυσικά στην ανοσοθεραπεία. Αυτοί οι όγκοι τείνουν να έχουν περισσότερες μεταλλάξεις, οι οποίες τους καθιστούν πιο «ορατούς» στο ανοσοποιητικό σύστημα. Ωστόσο, η πλειονότητα των καρκίνων του παχέος εντέρου είναι MSS, που σημαίνει ότι έχουν λιγότερες μεταλλάξεις και είναι σε μεγάλο βαθμό «αόρατοι» στην ανοσολογική ανίχνευση.

Βασικοί λόγοι για την κακή απόκριση στην ανοσοθεραπεία:

• Χαμηλό φορτίο μεταλλάξεων όγκου σε καρκίνους MSS
• Ανοσοκατασταλτικό μικροπεριβάλλον όγκου
• Κακή διείσδυση ανοσοκυττάρων όπως τα Τ-λεμφοκύτταρα
• Αντίσταση σε αναστολείς ανοσολογικών σημείων ελέγχου

Η υπέρβαση αυτής της αντίστασης είναι η κεντρική πρόκληση που αντιμετωπίζουν τώρα οι ερευνητές.

Τι ανέδειξε η νέα μελέτη για τους συνδυασμούς φαρμάκων και την ανοσοθεραπεία;

Η μελέτη διαπίστωσε ότι ο συνδυασμός δύο υπαρχόντων φαρμάκων επαναπρογραμμάτισε τους όγκους του παχέος εντέρου MSS, ώστε να γίνουν ευαίσθητοι στην ανοσοθεραπεία.

Στη σχετική δημοσίευση της έρευνας στο Nature, οι ερευνητές εξέτασαν τον συνδυασμό ενός επιγενετικού παράγοντα (ένας αναστολέας DNA μεθυλοτρανσφεράσης) και ενός αναστολέα MEK (μια ουσία που μπλοκάρει τις πρωτεΐνες MEK1 και MEK2). Αυτή η σύζευξη άλλαξε το περιβάλλον του όγκου, καθιστώντας τον πιο ευαίσθητο στην ανοσολογική επίθεση. Όταν -σε πειραματικά μοντέλα- ακολουθήθηκε από θεραπεία με αναστολείς ανοσολογικών σημείων ελέγχου, οι όγκοι που προηγουμένως δεν ανταποκρίνονταν άρχισαν να συρρικνώνονται.

Βασικά ευρήματα της μελέτης:

• Ο συνδυασμός φαρμάκων μείωσε τα ανοσοκατασταλτικά σήματα και ενίσχυσε την παρουσία αντιγόνου
• Αύξησε τη διήθηση των CD8+ Τ κυττάρων (κρίσιμη για την καταστροφή του όγκου_
• Οι όγκοι που είχαν ήδη υποστεί θεραπεία (προ-θεραπεία) έδειξαν σημαντικά βελτιωμένη ανταπόκριση στην ανοσοθεραπεία
• Η στρατηγική ήταν επιτυχής σε προκλινικά μοντέλα καρκίνου του παχέος εντέρου (τύπος MSS)

Αυτή η προσέγγιση αντιπροσωπεύει μια μετατόπιση από την άμεση στόχευση των καρκινικών κυττάρων στην τροποποίηση του περιβάλλοντος του όγκου για καλύτερη ανοσοποιητική ενεργοποίηση.

Πώς συνεργάζονται αυτά τα φάρμακα για τον «επαναπρογραμματισμό» των όγκων;

Κάθε φάρμακο παίζει συμπληρωματικό ρόλο στην αναδιαμόρφωση του ανοσοποιητικού προφίλ του όγκου.

Μαζί, αυτοί οι παράγοντες μετατρέπουν τους «ψυχρούς» όγκους (αυτούς με μικρή ανοσολογική δραστηριότητα) σε «θερμούς» όγκους, που είναι ευάλωτοι σε ανοσολογική επίθεση.

Καρκίνος παχέος εντέρου: Ποιες είναι οι επιπτώσεις της έρευνας για την μελλοντική θεραπεία;

Εάν επικυρωθεί σε κλινικές δοκιμές, αυτή η στρατηγική θα μπορούσε να επεκτείνει τις επιλογές ανοσοθεραπείας στην πλειονότητα των ασθενών με καρκίνο του παχέος εντέρου.

Προς το παρόν, μόνο περίπου το 15% των καρκίνων του παχέος εντέρου (εκείνοι με ανεπάρκεια επιδιόρθωσης MSI-H ή αναντιστοιχίας) έχουν εγκριθεί για ανοσοθεραπεία. Το υπόλοιπο 85% —κυρίως MSS— έχουν περιορισμένες επιλογές, εάν η χημειοθεραπεία αποτύχει. Τα αποτελέσματα της μελέτης υποδηλώνουν ότι η προ-θεραπεία με συγκεκριμένα φάρμακα θα μπορούσε να ξεκλειδώσει τα οφέλη της ανοσοθεραπείας για μια πολύ ευρύτερη ομάδα ασθενών.

Πιθανές κλινικές επιπτώσεις:

• Ευρύτερη πρόσβαση στην ανοσοθεραπεία για ασθενείς με καρκίνο παχέος εντέρου
• Βελτιωμένα αποτελέσματα για όγκους MSS προχωρημένου σταδίου
• Μειωμένη εξάρτηση από επιθετική χημειοθεραπεία
• Ανάπτυξη προσαρμοσμένων συνδυαστικών θεραπευτικών σχημάτων με βάση το προφίλ του όγκου

Οι εν εξελίξει δοκιμές σε ανθρώπους θα καθορίσουν εάν αυτά τα πολλά υποσχόμενα εργαστηριακά αποτελέσματα μπορούν να μεταφραστούν σε οφέλη επιβίωσης στον πραγματικό κόσμο.

Συχνές ερωτήσεις

Τι είναι οι αναστολείς MEK; Χρησιμοποιούνται ήδη στη φροντίδα του καρκίνου;

Ναι. Οι αναστολείς MEK είναι εγκεκριμένοι για ορισμένους καρκίνους όπως το μελάνωμα. Σε αυτήν την περίπτωση, επαναχρησιμοποιούνται για την τροποποίηση της ανοσολογικής απόκρισης σε όγκους του παχέος εντέρου.

Γιατί είναι τόσο σημαντικός ο επαναπρογραμματισμός του μικροπεριβάλλοντος του όγκου;

Πολλοί όγκοι του παχέος εντέρου αντιστέκονται στην ανοσολογική επίθεση, δημιουργώντας ένα εχθρικό περιβάλλον για τα ανοσολογικά Τ-κύτταρα. Η αλλαγή αυτού του περιβάλλοντος καθιστά τους όγκους πιο ορατούς και ευάλωτους στο ανοσοποιητικό σύστημα.

Μπορεί αυτή η στρατηγική να λειτουργήσει και για άλλους καρκίνους;

Δυνητικά, ναι. Παρόμοιοι συνδυασμοί φαρμάκων μελετώνται σε καρκίνους του παγκρέατος, του μαστού και του πνεύμονα με χαμηλή ανοσολογική απόκριση.

Ποιος μπορεί να ωφεληθεί περισσότερο από αυτήν τη θεραπεία εάν εγκριθεί;

Ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου τύπου MSS, που δεν έχουν ανταποκριθεί στις τυπικές θεραπείες, θα ήταν οι κύριοι υποψήφιοι.

Συμπέρασμα

Ένας νέος συνδυασμός φαρμάκων δείχνει ότι μπορεί να σπάσει το φράγμα αντίστασης που κρατά τους περισσότερους καρκίνους του παχέος εντέρου μη ανταποκρινόμενους στην ανοσοθεραπεία. Αλλάζοντας τεχνητά το περιβάλλον του όγκου, οι ερευνητές απέδειξαν ότι οι όγκοι MSS -που προηγουμένως ήταν "αόρατοι" στο ανοσοποιητικό σύστημα- μπορούν να μετατραπούν σε στόχους ανοσοθεραπείας.

Ενώ η κλινική εφαρμογή βρίσκεται ακόμη σε εξέλιξη, αυτά τα ευρήματα σηματοδοτούν ένα σημαντικό βήμα προς τα εμπρός στην καταπολέμηση του καρκίνου του παχέος εντέρου, προσφέροντας νέα ελπίδα σε ασθενείς, που προηγουμένως είχαν λιγοστές επιλογές.

Πηγές:
ilmessaggero.it
cancer.gov
clevelandclinic.org
mayoclinic.org