“Διακόπτης” μετατρέπει τις άμυνες του εγκεφάλου σε προστατευτικά μέσα κατά του Αλτσχάιμερ

Ερευνητές από το Ινστιτούτο Max Planck, στο παν/κό νοσοκομείο Mount Sinai, και συνεργαζόμενα ιδρύματα αναφέρουν ότι κάποια μικρόγλοια μπορούν να ενεργοποιηθούν μέσω συγκεκριμένων μοριακών οδών, προσφέροντας μια πολλά υποσχόμενη νέα θεραπευτική κατεύθυνση για την επιβράδυνση ή/και πρόληψη της νευροεκφύλισης που σχετίζεται με τη νόσο Αλτσχάιμερ.

Τι ανακάλυψε η νέα μελέτη για τα μικρόγλοια στη νόσο Αλτσχάιμερ;

Οι ερευνητές εντόπισαν μια ξεχωριστή νευροπροστατευτική κατάσταση των μικρογλοίων, που φαίνεται να αντισταθμίζει τις τοξικές διεργασίες, οι οποίες προκαλούνται από τις πλάκες αμυλοειδούς-β και τις πρωτεΐνες tau: δύο κεντρικούς παράγοντες της νόσου Αλτσχάιμερ.

Χρησιμοποιώντας προηγμένη αλληλούχιση μονοκυττάρων, απεικόνιση και μοριακή ανάλυση, η ομάδα διαπίστωσε ότι αυτά τα μικρόγλοια μπορούν να τεθούν σε προστατευτική λειτουργία, όταν ενεργοποιούνται συγκεκριμένες γενετικές και σηματοδοτικές οδοί.

Βασικά ευρήματα της έρευνας:

• Νέος υποτύπος μικρογλοίων με μοριακή υπογραφή διακριτή από άλλους τύπους
• Ισχυρή ενεργοποίηση γονιδίων που εμπλέκονται στην συναπτική προστασία, την απομάκρυνση των υπολειμμάτων/σκουπιδιών και τη ρύθμιση της νευροφλεγμονής στον εγκέφαλο
• Μια αποδεδειγμένη ικανότητα περιορισμού της νευρωνικής απώλειας σε μοντέλα ποντικών με νόσο Αλτσχάιμερ
• Ταυτοποίηση ενός μοριακού «διακόπτη» που μπορεί να προκαλέσει αυτήν την προστατευτική κατάσταση

Αυτό αντιπροσωπεύει μία από τις σαφέστερες ενδείξεις μέχρι σήμερα ότι τα μικρόγλοια δεν είναι καθολικά επιβλαβή στη νόσο Αλτσχάιμερ, αλλά μπορούν να αξιοποιηθούν για την προστασία του εγκεφάλου.

Τι κάνει αυτά τα μικρόγλοια διαφορετικά από άλλα ανοσοκύτταρα του εγκεφάλου;

Υπό κανονικές συνθήκες, τα μικρόγλοια παρακολουθούν συνεχώς τον νευρικό ιστό, καθαρίζοντας τα υπολείμματα και αποκρινόμενα σε τραυματισμούς. Στη νόσο Αλτσχάιμερ, ωστόσο, πολλά μικρόγλοια εισέρχονται σε χρόνια φλεγμονώδη κατάσταση, επιδεινώνοντας τον νευρωνικό θάνατο.

Αυτός ο νέος υποτύπος μικρογλοίων:

• Υιοθετεί έναν φαινότυπο προσανατολισμένο στην επιδιόρθωση, αυξάνοντας τη ρύθμιση γονιδίων που διατηρούν τις συναπτικές συνδέσεις.
• Αυξάνει τη φαγοκυτταρική δραστηριότητα, απομακρύνοντας αποτελεσματικά τη συσσώρευση τοξικών πρωτεϊνών.
• Παράγει λιγότερα φλεγμονώδη μόρια, μειώνοντας την επιβλαβή χρόνια ενεργοποίηση.
• Διατηρεί την μεταβολική σταθερότητα, αποτρέποντας την εξάντληση, που παρατηρείται στα δυσλειτουργικά μικρόγλοια.

Ένα κεντρικό εύρημα είναι ότι αυτά τα μικρόγλοια προκύπτουν όταν ενεργοποιείται ένας συγκεκριμένος μεταγραφικός ρυθμιστής, που περιγράφεται στην μελέτη ως μοριακός «διακόπτης». Η ενεργοποίηση αυτού του διακόπτη επαναπρογραμματίζει τα κύτταρα στην προστατευτική τους κατάσταση.

Πώς επηρεάζουν τα νευροπροστατευτικά μικρόγλοια την εξέλιξη της νόσου Αλτσχάιμερ;

Σύμφωνα με τις ερευνητικές ομάδες, αυτά τα μικρόγλοια φαίνεται να:

• Περιορίζουν τη συσσώρευση αμυλοειδούς-β, ενισχύοντας την κάθαρση της πλάκας
• Προλαμβάνουν την συναπτική επιδείνωση, έναν από τους ισχυρότερους συσχετισμούς της γνωστικής παρακμής
• Μειώνουν τη νευρωνική φλεγμονή, η οποία κανονικά επιταχύνει τον κυτταρικό θάνατο
• Καθυστερούν τη βλάβη που σχετίζεται με την πρωτεΐνη tau, ένα άλλο βασικό χαρακτηριστικό της παθολογίας της νόσου Αλτσχάιμερ

Σε πειραματόζωα, που τροποποιήθηκαν γενετικά για να αναπτύξουν χαρακτηριστικά παρόμοια με εκείνα της νόσου Αλτσχάιμερ, η αύξηση του αριθμού των νευροπροστατευτικών μικρογλοίων είχε ως αποτέλεσμα:

• Μειωμένο φορτίο πλάκας
• Καλύτερη συναπτική ακεραιότητα
• Μειωμένη νευροφλεγμονή
• Βραδύτερη γνωστική παρακμή

Αυτό υποδηλώνει ότι η ενεργοποίηση ή η επέκταση αυτού του υποτύπου μικρογλοίων μπορεί να προσφέρει μια νέα στρατηγική τροποποίησης της νόσου Αλτσχάιμερ, αντί να αντιμετωπίζει μόνο τα συμπτώματα.

Ποιος είναι ο μοριακός "διακόπτης" που ελέγχει αυτά τα προστατευτικά μικρόγλοια;

Η μελέτη, που δημοσιεύτηκε στο Nature, αναφέρει ότι τα προστατευτικά μικρόγλοια εμφανίζονται όταν ένας συγκεκριμένος παράγοντας μεταγραφής και ένας σχετικός άξονας σηματοδότησης ενεργοποιούνται στα κύτταρα. Αυτό λειτουργεί ως ρυθμιστικός διακόπτης, αλλάζοντας την λειτουργία των μικρογλοίων από φλεγμονώδη συμπεριφορά σε νευροπροστασία.

Ο διακόπτης οδηγεί σε:

• Αύξηση της ρύθμισης των γονιδίων που συνδέονται με την επιβίωση των νευρώνων
• Αυξημένη κινητικότητα των μικρογλοίων και απομάκρυνση των υπολειμμάτων
• Καταστολή επιβλαβών φλεγμονωδών γονιδιακών οδών

Είναι σημαντικό ότι αυτός ο διακόπτης μπορεί να ενεργοποιηθεί φαρμακολογικά σε πειραματικά μοντέλα, υποδηλώνοντας ρεαλιστικό θεραπευτικό δυναμικό.

Οι ερευνητές τονίζουν ότι η ανακάλυψη δεν είναι απλώς ένας νέος υποτύπος μικρογλοίων, αλλά μια ευρύτερη κατανόηση του τρόπου ελέγχου των μικρογλοιακών καταστάσεων.

Πώς θα μπορούσε αυτό να οδηγήσει σε νέες θεραπείες για τη νόσο Αλτσχάιμερ;

Οι τρέχουσες θεραπείες για τη νόσο Αλτσχάιμερ στοχεύουν σε μεγάλο βαθμό στα αμυλοειδή και την πρωτεΐνη tau. Αυτή η μελέτη προτείνει μια συμπληρωματική στρατηγική: αναπροσαρμογή των ανοσοκυττάρων του εγκεφάλου για την επιβράδυνση της νόσου.

Πιθανές θεραπευτικές προσεγγίσεις:

• Φάρμακα που ενεργοποιούν τον μοριακό διακόπτη που ελέγχει τα προστατευτικά μικρόγλοια
• Γονιδιακή θεραπεία για την ενίσχυση της έκφρασης νευροπροστατευτικών δεικτών μικρογλοίων
• Ανοσοτροποποιητές ακριβείας που μετατοπίζουν τη μικρόγλοια μακριά από τη φλεγμονή
• Συνδυαστικές θεραπείες με υπάρχοντα φάρμακα που στοχεύουν στα αμυλοειδή

Είναι σημαντικό ότι αυτή η οδός θα μπορούσε να αντιμετωπίσει ταυτόχρονα πολλαπλές πτυχές της παθολογίας του Αλτσχάιμερ: συσσώρευση αμυλοειδούς, εξάπλωση της πρωτεΐνης tau, απώλεια συνάψεων και χρόνια φλεγμονή.

Οι επιστήμονες τονίζουν ότι, ενώ τα ευρήματα είναι ιδιαίτερα ελπιδοφόρα, η κλινική μετάφραση θα απαιτήσει περαιτέρω δοκιμές ασφάλειας, δοσολογίας και αποτελεσματικότητας σε ανθρώπους.

Συχνές Ερωτήσεις

Μπορεί η ενίσχυση των προστατευτικών μικρογλοίων να σταματήσει τη νόσο Αλτσχάιμερ;

Όχι ακόμα. Η έρευνα δείχνει επιβράδυνση της εξέλιξης σε πειραματόζωα, αλλά απαιτούνται δοκιμές σε ανθρώπους για να επιβεβαιωθούν τα οφέλη.

Υπάρχει αυτός ο υποτύπος μικρογλοίων σε υγιείς εγκεφάλους;

Ναι, αλλά σε χαμηλά επίπεδα. Η νέα μελέτη δείχνει ότι μπορούν να ενεργοποιηθούν σε μεγαλύτερους αριθμούς υπό τις κατάλληλες συνθήκες.

Αντικαθιστά αυτή η ανακάλυψη θεραπείες που στοχεύουν στο αμυλοειδές;

Όχι, αυτές οι προσεγγίσεις μπορεί να είναι μόνο συμπληρωματικές. Η μικρογλοιακή διαμόρφωση θα μπορούσε να ενισχύσει την απομάκρυνση της πλάκας παράλληλα με τις υπάρχουσες θεραπείες.

Πόσο σύντομα θα μπορούσαν να είναι διαθέσιμες θεραπείες που βασίζονται σε αυτήν την ανακάλυψη;

Είναι έρευνα σε πρώιμο στάδιο. Απαιτούνται μεταφραστικές μελέτες και κλινικές δοκιμές πριν γίνει διαθέσιμη οποιαδήποτε θεραπεία.

Θα μπορούσε αυτό να βοηθήσει στην πρόληψη της νόσου Αλτσχάιμερ;

Ενδεχομένως στο μέλλον, εάν η πρώιμη ενεργοποίηση των προστατευτικών μικρογλοίων αποδειχθεί ότι μειώνει ή καθυστερεί τις αρχικές αλλαγές στον εγκέφαλο.

Συμπέρασμα

Η ανακάλυψη ενός νευροπροστατευτικού πληθυσμού μικρογλοίων σηματοδοτεί μια σημαντική πρόοδο στην κατανόηση της νόσου Αλτσχάιμερ. Αναγνωρίζοντας έναν μοριακό διακόπτη που μετατρέπει τα μικρόγλοια σε ισχυρούς προστάτες των νευρώνων, οι ερευνητές αποκάλυψαν μια νέα θεραπευτική οδό που μπορεί να συμπληρώσει τις υπάρχουσες θεραπείες και να στοχεύσει πολλαπλούς μηχανισμούς της νόσου ταυτόχρονα.

Απαιτείται πρόσθετη έρευνα πριν από την κλινική εφαρμογή, αλλά αυτή η ανακάλυψη ανοίγει ένα σημαντικό νέο σύνορο στη θεραπεία της νόσου Αλτσχάιμερ, ένα σύνορο που επικεντρώνεται στην ενίσχυση του αμυντικού συστήματος του εγκεφάλου.

Πηγές:
mpg.de
mountsinai.org
sciencealert.com