Γλοιοβλάστωμα: Βρέθηκε ο λόγος που αποτυγχάνουν οι θεραπείες για τον θανατηφόρο καρκίνο
Για πρώτη φορά οι επιστήμονες έδειξαν ότι το γλοιοβλάστωμα, ένας από τους πιο επιθετικούς και θανατηφόρους καρκίνους, δεν επηρεάζει μόνο τον εγκέφαλο, αλλά επιτίθεται και στο κρανίο και στο ανοσοποιητικό σύστημα.

Ερευνητές στο Κέντρο Καρκίνου Montefiore Einstein (MECCC) και στο Κολέγιο Ιατρικής Albert Einstein έδειξαν για πρώτη φορά ότι το γλοιοβλάστωμα προκαλεί διάβρωση των οστών του κρανίου, αλλάζει τη σύσταση του μυελού των οστών και επηρεάζει την ανοσολογική απόκριση του οργανισμού.
Τα φάρμακα που σχεδιάστηκαν για να αναστέλλουν την απώλεια οστού στο κρανίο ενίσχυσαν την επιθετικότητα του καρκίνου.
«Η ανακάλυψή μας ότι αυτός ο εξαιρετικά δύσκολα θεραπεύσιμος καρκίνος αλληλεπιδρά με το ανοσοποιητικό σύστημα του οργανισμού, μπορεί να εξηγήσει γιατί οι υπάρχουσες θεραπείες –που αντιμετωπίζουν το γλοιοβλάστωμα ως τοπική νόσο– συχνά αποτυγχάνουν, και ελπίζουμε ότι θα οδηγήσει σε καλύτερες στρατηγικές θεραπείας», δήλωσε η Jinan Behnan, επίκουρη καθηγήτρια Νευροχειρουργικής και Μικροβιολογίας & Ανοσολογίας στο Ιατρικό Κολέγιο Einstein και μέλος του MECCC.
Η μέση επιβίωση για όσους διαγιγνώσκονται με γλοιοβλάστωμα είναι περίπου 15 μήνες παρά τη χειρουργική επέμβαση, τη χημειοθεραπεία και την ακτινοθεραπεία.
Ο μυελός των οστών του κρανίου
Όπως και άλλα οστά, το κρανίο περιέχει μυελό όπου σχηματίζονται ανοσοκύτταρα και άλλα αιμοποιητικά κύτταρα. Η έρευνα της Behnan ξεκίνησε μετά από μελέτες που αποκάλυψαν εξαιρετικά λεπτούς πόρους που συνδέουν το κρανίο με τον εγκέφαλο, επιτρέποντας την ανταλλαγή μορίων και κυττάρων μεταξύ του μυελού των οστών και του εγκεφάλου.
Χρησιμοποιώντας προηγμένες τεχνικές απεικόνισης σε ποντίκια με δύο διαφορετικούς τύπους γλοιοβλαστωμάτων, οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι οι όγκοι προκαλούσαν διάβρωση των οστών του κρανίου, κυρίως στα σημεία ένωσης με τα οστά. Τέτοιες διαβρώσεις φαίνεται να είναι μοναδικές για το γλοιοβλάστωμα και άλλους κακοήθεις ενδοκρανιακούς όγκους, καθώς δεν παρατηρούνται σε εγκεφαλικά επεισόδια, άλλες βλάβες του εγκεφάλου ή σε συστηματικούς καρκίνους. Αξονικές τομογραφίες ασθενών με γλοιοβλάστωμα έδειξαν παρόμοια σημεία μείωσης του πάχους των οστών, όπως στα ποντίκια.
Η διάβρωση των οστών αύξησε τον αριθμό και τη διάμετρο των πόρων μεταξύ κρανίου και μυελού, υποδηλώνοντας ότι οι πόροι αυτοί θα μπορούσαν να μεταφέρουν σήματα από τον όγκο στον μυελό των οστών, αλλάζοντας δραματικά το ανοσοποιητικό.

Κλίση προς φλεγμονή
Οι αναλύσεις έδειξαν ότι το γλοιοβλάστωμα μετατόπισε την ισορροπία των ανοσοκυττάρων του μυελού, δημιουργώντας χώρο για προφλεγμονώδη μυελοειδή κύτταρα. Τα ουδετερόφιλα σχεδόν διπλασιάστηκαν, ενώ σχεδόν εξαφανίστηκαν διάφοροι τύποι Β-λεμφοκυττάρων που παράγουν αντισώματα.
«Οι πόροι κρανίου-εγκεφάλου επιτρέπουν την εισροή αυτών των προφλεγμονωδών κυττάρων στον όγκο, καθιστώντας το γλοιοβλάστωμα όλο και πιο επιθετικό και συχνά ανίατο», εξηγεί ο E. Richard Stanley, καθηγητής αναπτυξιακής και μοριακής βιολογίας στο Ιατρικό Κέντρο Einstein.
Οι ερευνητές διαπίστωσαν επίσης ότι ο μυελός του κρανίου και ο μυελός του μηριαίου αντιδρούν διαφορετικά στο γλοιοβλάστωμα. Στον μυελό του κρανίου ενεργοποιούνται γονίδια που αυξάνουν τα προφλεγμονώδη κύτταρα, ενώ στον μηριαίο μυελό, το γλοιοβλάστωμα καταστέλλει γονίδια απαραίτητα για την παραγωγή διαφόρων τύπων ανοσοκυττάρων.
Φάρμακα κατά της οστεοπόρωσης και επιδράσεις στον όγκο
Οι επιστήμονες χορήγησαν σε ποντίκια δύο φάρμακα εγκεκριμένα για οστεοπόρωση (ζολεδρονικό οξύ και δενοσουμάμπη) για να δουν αν θα επηρεάσουν τη διάβρωση του κρανίου και την πορεία του γλοιοβλαστώματος. Και τα δύο ανέστειλαν τη διάβρωση, αλλά το ζολεδρονικό οξύ επιτάχυνε την εξέλιξη του όγκου σε έναν τύπο γλοιοβλαστώματος και μπλόκαρε τα οφέλη της ανοσοθεραπείας anti-PD-L1, η οποία αυξάνει τα Τ-κύτταρα που καταπολεμούν τον όγκο.
Τα σημαντικά ευρήματα δημοσιεύτηκαν στο επιστημονικό περιοδικό Nature Neuroscience.
Scientists at Montefiore Einstein Comprehensive Cancer Center (MECCC) and Albert Einstein College of Medicine have shown for the first time that glioblastoma—the deadliest form of brain cancer—affects not just the brain but also erodes the skull, alters the makeup of skull marrow, and interferes with the body's immune response. Drugs intended to inhibit skull-bone loss made the cancer more aggressive, according to results published in Nature Neuroscience. The paper is titled "Brain Tumors Induce Widespread Disruption of Calvarial Bone and Alteration of Skull Marrow Immune Landscape."
"Our discovery that this notoriously hard-to-treat brain cancer interacts with the body's immune system may help explain why current therapies—all of them dealing with glioblastoma as a local disease—have failed, and it will hopefully lead to better treatment strategies," said the paper's corresponding author Jinan Behnan, Ph.D., assistant professor in the Leo M. Davidoff Department of Neurological Surgery and in the department of microbiology & immunology at Einstein, and a member of the National Cancer Institute (NCI)-designated MECCC.
According to the NCI, approximately 15,000 people are diagnosed with glioblastoma each year. The median survival of those who receive standard treatment of surgery, chemotherapy, and radiation is approximately 15 months.
A matter of marrow
As is true for many other bones, the skull contains marrow in which immune cells and other blood cells form. Dr. Behnan's research on glioblastoma and the skull was prompted by recent studies revealing extremely thin channels that connect the skull with its underlying brain, allowing molecules and cells to travel between the skull's marrow and the brain.
Dr. Behnan and colleagues used advanced imaging techniques on mice that developed two different types of glioblastomas. They found that the tumors caused skull bones to erode, especially along the sutures where skull bones fuse.
Such erosions seem to be unique to glioblastoma and other malignant intracranial tumors, since they don't occur with strokes, other types of brain damage, or even other systemic cancers. Computerized-tomography (CT) images of patients with glioblastoma revealed that decreases in skull thickness were present in the same anatomic areas as in mice.
The skull erosions in the mice were found to have increased the number and diameter of the skull-to-bone channels. The researchers hypothesized that these channels might allow the glioblastoma to transmit signals to the skull marrow that could profoundly change its immune landscape.
Using single-cell RNA sequencing, the researchers found that glioblastoma had dramatically shifted the skull marrow's immune-cell balance in favor of pro-inflammatory myeloid cells—nearly doubling the levels of inflammatory neutrophils, while nearly eliminating several types of antibody-producing B cells as well as other B cells.
"The skull-to-brain channels allow an influx of these numerous pro-inflammatory cells from the skull marrow to the tumor, rendering the glioblastoma increasingly aggressive and, all too often, untreatable," said study co-author E. Richard Stanley, Ph.D., professor of developmental and molecular biology at Einstein.
"This indicates the need for treatments that restore the normal balance of immune cells in the skull marrow of people with glioblastoma. One strategy would be suppressing the production of pro-inflammatory neutrophils and monocytes while at the same time restoring the production of T and B cells."
Interestingly, and adding to evidence that glioblastoma is a systemic rather than local disease, the marrows of the skull and femur reacted differently to the cancer. Glioblastoma activated several genes in the skull marrow that boosted production of inflammatory immune cells; but in femur marrow, the cancer suppressed genes needed to produce several types of immune cells.
The researchers wondered if administering anti-osteoporosis drugs that prevent bone loss would affect skull-bone erosion, glioblastoma, or both. To find out, they gave mice with glioblastoma tumors two different drugs approved by the U.S. Food and Drug Administration for treating osteoporosis.
Both drugs (zoledronic acid and denosumab) halted skull erosion—but one of them (zoledronic acid) also fueled tumor progression in one type of glioblastoma. Both drugs also blocked the beneficial effects of anti-PD-L1, an immunotherapy drug that boosts levels of tumor-fighting T cells.