Κατάθλιψη: Γιατί στους μισούς πάσχοντες δεν λειτουργούν τα αντικαταθλιπτικά

Ο αριθμός των πασχόντων από κατάθλιψη αυξάνεται σταθερά τα τελευταία χρόνια, επηρεάζοντας πάνω από 280 εκατομμύρια ανθρώπους παγκοσμίως έως το 2025.

Οι ερευνητές ανακάλυψαν έναν νέο παθολογικό μηχανισμό, ο οποίος μπορεί να προσφέρει πολύτιμα στοιχεία για τη διάγνωση και τη θεραπεία της νόσου.

Ερευνητές με επικεφαλής τους C. Justin Lee και Lee Boyoung από το Institute for Basic Science (IBS), στην Κορέα, εντόπισαν μια νέα μοριακή οδό στον εγκέφαλο που συνδέει άμεσα τις ανώμαλες τροποποιήσεις σακχάρων στις πρωτεΐνες με την εμφάνιση καταθλιπτικών συμπεριφορών.

Συγκεκριμένα, το χρόνιο στρες διαταράσσει τις αλυσίδες σακχάρων (O-glycans) που προσκολλώνται στις πρωτεΐνες του προμετωπιαίου φλοιού, προκαλώντας με αυτόν τον τρόπο την κατάθλιψη.

Τα ευρήματα ανοίγουν τον δρόμο για στοχευμένες θεραπείες σε περιπτώσεις ανθεκτικής κατάθλιψης.

Περιορισμοί των σημερινών αντικαταθλιπτικών

Η κατάθλιψη προκύπτει από μια πολύπλοκη αλληλεπίδραση ψυχολογικών, περιβαλλοντικών και γενετικών παραγόντων, και έχουν εντοπιστεί πολλοί διαφορετικοί παθολογικοί μηχανισμοί. Ωστόσο, τα περισσότερα αντικαταθλιπτικά φάρμακα που χρησιμοποιούνται σήμερα επικεντρώνονται στη ρύθμιση των νευροδιαβιβαστών, κυρίως της σεροτονίνης.

Αυτά τα φάρμακα όμως ωφελούν μόλις το 50% των ασθενών, ενώ συχνά προκαλούν παρενέργειες, όπως γαστρεντερικά προβλήματα ή επιδείνωση του άγχους. Οι περιορισμοί αυτοί υπογραμμίζουν την ανάγκη αναζήτησης νέων μοριακών οδών στον εγκέφαλο, πέρα από τη σηματοδότηση των νευροδιαβιβαστών.

Η γλυκοζυλίωση στο επίκεντρο

Οι ερευνητές εστίασαν στη γλυκοζυλίωση, τη διαδικασία μέσω της οποίας μικρές αλυσίδες σακχάρων προσκολλώνται στις πρωτεΐνες, τροποποιώντας τη δομή και τη λειτουργία τους. Η γλυκοζυλίωση έχει ήδη αναγνωριστεί ως σημαντικός μηχανισμός σε ασθένειες όπως ο καρκίνος, οι ιογενείς λοιμώξεις και οι νευροεκφυλιστικές διαταραχές. Ανάμεσα στις διάφορες μορφές της, η O-γλυκοζυλίωση παίζει ρόλο στην κυτταρική σηματοδότηση και στη διατήρηση της ισορροπίας στα νευρικά κυκλώματα, αν και η εμπλοκή της στις εγκεφαλικές διαταραχές άρχισε να μελετάται μόλις πρόσφατα.

Με τη χρήση υψηλής ευκρίνειας φασματομετρίας μάζας, οι ερευνητές ανέλυσαν πρώτα τα μοτίβα O-γλυκοζυλίωσης σε εννέα περιοχές του εγκεφάλου υγιών ποντικών και διαπίστωσε ότι κάθε περιοχή εμφάνιζε διακριτά χαρακτηριστικά. Στη συνέχεια, συγκρίνοντας αυτά τα δεδομένα με εγκεφάλους ποντικών που είχαν υποστεί χρόνιο στρες, εντόπισαν σημαντικές αλλαγές στην O-γλυκοζυλίωση, κυρίως στον προμετωπιαίο φλοιό.

Ιδιαίτερα σημαντική ήταν η μείωση της σιλυλίωσης -της προσθήκης σιαλικού οξέος στα άκρα των αλυσίδων σακχάρων, που σταθεροποιεί τις πρωτεΐνες- καθώς και η χαμηλότερη έκφραση του ενζύμου St3gal1, που ρυθμίζει αυτή τη διαδικασία.

Ο ρόλος του ενζύμου St3gal1 στην κατάθλιψη

Για να ελέγξουν αν το ένζυμο St3gal1 συνδέεται άμεσα με την καταθλιπτική συμπεριφορά, οι ερευνητές χειρίστηκαν την έκφρασή του στον προμετωπιαίο φλοιό τόσο φυσιολογικών όσο και στρεσαρισμένων ποντικών.

Η καταστολή του St3gal1 σε φυσιολογικά ποντίκια προκάλεσε καταθλιπτικά συμπτώματα, όπως απώλεια κινήτρου και αυξημένο άγχος, ακόμη και χωρίς παρουσία στρες.

Αντίθετα, η ενίσχυση της έκφρασής του σε ποντίκια που είχαν υποστεί στρες περιόρισε τις καταθλιπτικές τους συμπεριφορές.

Αυτά τα αποτελέσματα δείχνουν ότι η μείωση του St3gal1 αποτελεί κρίσιμο μοριακό παράγοντα που προκαλεί και ρυθμίζει άμεσα τα συμπτώματα της κατάθλιψης.

Διαταραχή των νευρωνικών κυκλωμάτων

Περαιτέρω αναλύσεις πρωτεϊνών και ηλεκτροφυσιολογικά πειράματα αποκάλυψαν ότι η μείωση του St3gal1 αποσταθεροποιεί τις δομές σακχάρων σε συνάψεις, συμπεριλαμβανομένης της νευρεξίνης 2 (NRXN2), μιας πρωτεΐνης που είναι απαραίτητη για τις συνάψεις. Αυτό οδηγεί σε δυσλειτουργία των ανασταλτικών νευρώνων, οι οποίοι διατηρούν την ισορροπία των νευρικών κυκλωμάτων.

Με άλλα λόγια, ακόμη και μικρές αλλαγές στις αλυσίδες σακχάρων μπορούν να διαταράξουν ταυτόχρονα τόσο τις συνδέσεις όσο και τη σταθερότητα των νευρωνικών κυκλωμάτων, οδηγώντας τελικά σε κατάρρευση του συστήματος ρύθμισης των συναισθημάτων του εγκεφάλου.

Προοπτικές για νέες θεραπείες

«Η μελέτη μας δείχνει ότι η ανώμαλη γλυκοζυλίωση στον εγκέφαλο, συνδέεται άμεσα με την εμφάνιση της κατάθλιψης», δηλώνει η ερευνήτρια Boyoung Lee. «Αυτό προσφέρει μια σημαντική αφετηρία για την ταυτοποίηση νέων διαγνωστικών δεικτών και θεραπευτικών στόχων, πέρα από τους νευροδιαβιβαστές».

«Η κατάθλιψη αποτελεί τεράστιο κοινωνικό βάρος, ενώ οι σημερινές θεραπείες παραμένουν περιορισμένες», προσθέτει ο C. Justin Lee. «Αυτό το επίτευγμα θα μπορούσε να εφαρμοστεί όχι μόνο στη θεραπεία της κατάθλιψης αλλά και σε άλλες ψυχικές ασθένειες, όπως η διαταραχή μετατραυματικού στρες και η σχιζοφρένεια, ανοίγοντας τον δρόμο για ευρύτερες θεραπευτικές στρατηγικές».

Τα ευρήματα δημοσιεύτηκαν στο επιστημονικό περιοδικό Science Advances.